1,3,4-三取代异喹啉类化合物是一类重要的杂环化合物，广泛存在于多种生物活性分子、天然产物和药物中。例如新的促肾上腺皮质激素释放因子-1（CRF-1）受体拮抗剂1，用于治疗心房颤动的Kv1.5阻滞剂2和降血脂及降血糖药物普尼奎林3（图1）。迄今为止，人们已经开发了许多用于直接构建1,3,4-三取代异喹啉的路线，如过渡金属催化的含C=N导向基芳烃的C-H活化/环化、乙烯基异氰酸酯的自由基环化、苯乙炔类底物的亲电环化，但这些策略往往需要高度官能化的起始原料。异喹啉通过官能团相互转化的后期功能化可以作为一种替代方案，但它依赖于高活性的中间体、有机金属试剂或苛刻的反应条件。因此，开发一种反应高效、条件温和、操作方便的方法来合成1,3,4-三取代异喹啉具有非常重要的研究意义。近日，中山大学课题组周磊教授课题组发展了一种Rh(III)催化的脱氟[4+2]环化反应，高效、简便地合成了一系列1,3,4-三取代异喹啉，相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03501）。
图1. 基于异喹啉的生物活性化合物（来源：Org. Lett.）
过渡金属催化的C-H官能化合成氮杂环化合物是一种高效、经济、简便的方法。在这方面，人们进行了广泛的研究，发展了各种偶联试剂，如烯烃和炔烃。重氮化合物是一类极其重要的有机合成中间体，具有丰富的反应活性。近年来，其作为卡宾前体已被广泛地用于C-H活化直接形成C-C键，特别是在与N保护的苯甲酰胺合成杂环中。例如，余永耀课题组在Rh(Ⅲ)催化的重氮丙二酸酯与芳烃C-H键的分子间交叉偶联反应中的开创性工作，已经证明了重氮化合物是C-H活化/环化反应中有效的偶联试剂，可以用于构建各种杂环化合物。研究表明，将含氟取代基引入有机骨架，往往会增强药物分子的生物活性和代谢稳定性，因此，越来越多的研究人员尝试将含氟切块应用在新药开发中。CF3-卡宾C-H官能化已发展成为一种在芳烃和杂芳烃中选择性引入CF3基团的有效方法（图2a）。最近，Koenigs报道了结合连续的β-氟消除反应，利用三氟甲基取代的重氮化合物合成偕二氟烯烃（图2b）。作者设想：通过Rh催化的C-H官能化和N-磺酰基芳基酰胺与2-重氮-3,3,3-三氟丙酸乙酯（EtDTP）之间的反应依次进行C-H卡宾插入、双C-F键断裂/环化和N-到O-磺酰迁移一锅生成异喹啉类化合物。基于此，作者通过Rh(III)催化的N-磺酰芳胺与EtDTP的脱氟[4+2]环化反应，合成了含1-磺酰基和4-酯基的3-氟异喹啉类化合物（图2c）。
图2.芳烃的CF3卡宾C-H官能化（来源：Org. Lett.）
作者以N-Ts苯甲酰胺4a和EtDTP为模板底物对反应条件进行了优化，并得出最佳的反应条件：2.5 mol% [Cp*RhCl2]2、3 equiv. LiOH、DCE、120 ℃反应6 h。在最优条件下以65%的收率得到目标产物8a（图3）。
图3. 反应条件优化（来源：Org. Lett.）
接下来，作者对一系列N-磺酰基芳基酰胺化合物的底物范围进行了考察。该反应表现出优异的底物普适性，可以兼容芳基上各种类型的官能团，包括萘环、噻吩、呋喃等稠环和杂环。同时，各种磺酰基苯甲酰胺均能以良好的产率得到相应的三取代异喹啉化合物（图4）。
为了深入探究反应的可能机理，作者进行了一系列机理研究。首先，在不添加碱的情况下，于质子溶剂中得到了反应中间体9（图5a）。随后将中间体9置于标准条件下反应可以得到62%的最终产物8i，当没有Rh(III)存在时，8i产率下降至42%，这一结果表明，Rh(III)催化剂可能参与了β氟的消除过程（图5b）。异喹啉酮7a高效地转化为8a，证明了加热可以促进N-到O-的磺酰基迁移（图5c）。用X射线单晶衍射仪进一步确定了8a的结构。氢氘交换实验揭示了C(sp2)-H活化过程的可逆性（图5d）。最后，动力学同位素实验说明苯甲酰胺的C-H键断裂可能不参与反应决速步骤（图5e）。
根据机理研究，作者提出了可能的反应机理（图6）。N-Ts苯甲酰胺通过C-H键活化形成五元铑环配合物A。接着重氮化合物被A分解后依次经历迁移插入、β-F消除和氨铑化反应得到中间体E。随后，发生第二次β-F消除，得到异喹啉酮并再生Rh(III)催化剂（路径a）。同时，作者还推测，C的直接质子化也会随着9的形成而再生Rh(III)催化剂（路径b）。根据图5b中的实验结果，在LiOH存在下，9和C的相互转化可能是一个可逆的过程。由于α-CF3和酯基增强了C-H键的酸性，在氢氧化锂的辅助下可以从9中消除HF生成偕二氟烯烃F，它通过中间体G进行碱介导的分子内SNV反应得到7a。最后，在加热条件下，N-向O-的磺酰基迁移得到了更稳定的异喹啉产物8a。
图4. N-磺酰基芳基酰胺底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）
图5. 机理研究（来源：Org. Lett.）
图6. 反应机理（来源：Org. Lett.）
随后，作者对反应的实用性进行了研究。基于OTs基团、C-F键和酯基单元丰富的化学结构，通过上述方法得到的异喹啉8a可以作为平台化合物来合成一系列官能化的1,3,4-三取代异喹啉。例如，通过钯催化的交叉偶联反应或SNAr反应可以选择性地得到1-位取代或者1,3-位双取代产物。8a在TBAOH作用下可以脱去对甲苯磺酰基，得到无保护的3-氟异喹啉酮14。另外8a在进行Suzuki偶联反应后，再发生亲核取代，从而在异喹啉的1,3-位上引入两个不同的取代基。此外，酯基可以通过脱羧和脱羧偶联高效地生成19和20（图7）。
图7. 产物的合成转化（来源：Org. Lett.）
总结：中山大学课题组周磊教授课题组基于2-重氮-3,3,3-三氟丙酸酯为非传统的两碳反应试剂的策略，发展了一种Rh(III)催化的脱氟[4+2]环化反应，构建了异喹啉骨架，从而为1,3,4-三取代异喹啉的多样性合成提供了新思路。这一成果近期发表在Org. Lett.上。该研究得到了国家自然科学基金的支持。
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